目的 探讨肿瘤有氧糖酵解对乳腺癌患者预后及其免疫微环境的影响.方法 从癌症基因组图谱(TCGA)数据库中获取1988年1月至2013年12月1 097例乳腺癌组织及112例癌旁正常组织的mRNA表达谱和相应临床数据.利用基因集富集分析(GSEA)软件筛选具有显著差异性的糖酵解相关基因(GRG).利用单/多因素Cox回归分析及最小绝对收缩和选择算法(LASSO)筛选出与OS相关的GRG后生成6-GRG模型并绘制列线图.按模型算得中位风险值划分高/低风险组,提取不同组患者的相关GRG表达量后生成热图并进行了 Kaplan-Meier生存分析.受试者操作特征(ROC)曲线分析及校准图用以验证模型准确性.用实时荧光定量PCR分析三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231及正常人乳腺上皮细胞系MCF-10A中相关GRG的表达量.最后将不同风险组的差异表达基因(DEG)进行基因本体论(GO)及京都基因与基因组百科全书(KEGG)分析及免疫微环境分析.结果 共有6个GRG 与 OS 相关,包括 CACNA1H(HR=1.12,95％CI:1.03～1.20,P=0.009)、SDC1(HR=1.22,95％CI:1.06～1.40,P=0.008)、SDC3(HR=0.74,95％CI:0.61～0.90,P=0.003)、NUP43(HR=1.42,95％CI:1.07～1.90,P=0.015)、PGK1(HR=1.74,95％CI:1.36～2.20,P＜0.001),CHST1(HR=1.14,95％CI:1.03～1.30,P=0.009),从而构建了 6-GRG预后模型.根据模型测算的中位风险值,分为低风险组(n=576)和高风险组(n=521).基因表达热图发现高风险组中SDC3表达减少,其余5个基因表达增加.生存分析发现低风险组患者的总生存率高于高风险组(x2=7.314,P＜0.001),低风险组与高风险组患者的总生存期分别为(17.23±0.89)年和(8.75±1.71)年.校准图显示该模型对患者1、3、5年OS的预测准确率曲线与理想曲线(45度角灰线)贴合.ROC曲线显示,乳腺癌患者1、3、5年OS的曲线下面积分别为0.68、0.71和0.72,提示本模型具有较好的预测精准性.相较于正常乳腺细胞MCF-10A,乳腺癌MDA-MB-231 细胞中 CACNA1H、SDC1、NUP43、CHST1、PGK1 均表达增高(F=15.36、30.73、1.08、14.92、12.93,P均＜0.050),而SDC3的表达减少(F=17.50,P=0.038).GO及KEGG结果显示不同风险组中DEG多在免疫学功能或通路显著富集.低风险组患者的正性免疫细胞比例高于高风险组,包括初始 B 细胞[0.037(0.011,0.095)比 0.031(0.004,0.069),Z=-3.928,P=0.012]、记忆性 B 细胞[0.010(0.002,0.104)比 0.004(0.001,0.411),Z=-5.175,P＜0.001]、CD8+T 细胞[0.103(0.077,0.329)比 0.073(0.012,0.136),Z=-4.904,P＜0.001]、滤泡辅助性 T 细胞[0.068(0.000,0.117)比0.057(0.001,0.128),Z=-2.363,P＜0.001]、γδT 细胞[0.017(0.000,0.180)比 0.010(0.000,0.140),Z=-1.491,P=0.001]、活化自然杀伤细胞[0.031(0.000,0.141)比 0.021(0.000,0.099),Z=-1.667,P＜0.001]、单核细胞[0.017(0.000,0.101)比 0.015(0.000,0.085),Z=-1.093,P=0.047]、中性粒细胞[0.048(0.011,0.122)比 0.021(0.008,0.069),Z=-2.776,P＜0.001].结论 6-GRG 预后模型具有良好的预测效能,乳腺癌患者的高糖酵解水平与不良预后及抗肿瘤免疫的功能下降密切相关.

乳腺肿瘤;糖酵解;预后;变态反应和免疫学;计算生物学

张锦;郑瑾;叶陈晓;陈海滔;李欣荣;肖海娟;郭勇

712000咸阳,陕西中医药大学附属肿瘤医院三病区;710038西安,空军军医大学第二附属医院中医科;310053杭州,浙江中医药大学第一临床医学院;310022杭州,中国科学院大学附属肿瘤医院中西医结合科;310003杭州,浙江中医药大学附属第一医院肿瘤科

中华乳腺病杂志（电子版）

[1]张锦;郑瑾;叶陈晓;陈海滔;李欣荣;肖海娟;郭勇-.基于糖酵解相关基因模型的乳腺癌患者预后及免疫功能综合分析)[J].中华乳腺病杂志（电子版）,2022(06):336-345

SDC3,NUP43,CHST1

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